2023第一届「心智与脑科学」 - 心理、神经、与大脑 科普写作征文 
B组神经生物科学－优等：阳明交通丁Ｏ智

      当代癫痫的研究打破过往「异常放电必是神经元坏掉」的窠臼思维，从更宏观的角度审视神经病变，研究周围细胞功能与整体代谢环境。以探索胶质细胞与癫痫成因的最新研究为例，用前瞻思维讨论临床治疗，可望在完全治癒癫痫的愿景上迈进又一大步。

      癫痫是一种神经异常放电的系统性大脑病变。患者常因不可预期的发作颤抖、昏迷失去意识、或记忆情绪等脑功能的受损，在生活自理能力上遭受显着的影响，对病症发展出焦虑恐惧心态，并承受社会上的歧视有色眼光，无论在身心灵层面皆受负担打击，因此癫痫可谓相当严峻的大脑疾病之一。自十九世纪中叶起，科学家们始有癫痫发作导因于神经元坏掉的观念，至今生医研究快速发展下，多种针对神经元异常放电的抑制剂被制成抗癫药物，为当前标准黄金治疗手段。

      然而，由于大脑结构与回路功能精细繁杂，癫痫发作的表现形态亦林林总总种类甚多，导致有高达30%的病患无法借由现有市售药物控制癫痫发作，在尝试不同机转的药物，包含单一和复方药物疗法来抑制发作成效不佳，以及对于药物过敏或强烈的副作用等状况，临床上称作「抗药性癫痫」(drug-resistant epilepsy)。若病情不得已情况下，往往只能诉诸外科手术治疗，不仅承受开刀风险，时间与经济的花费亦不容小觑。同时，就当前医师与科学家对人脑的理解，脑中各色各样的组织都有其功能所在，外力干扰或手术切除任何组织都会影响脑功能，差别只在于程度大小，以及手术的效益与脑部损伤的取舍。因此，如何在机会成本最低的情况下，运用现有医疗资源，替病患设想最大福利，做出做合适的医疗判断，是癫痫治疗的精髓所在。同时，如何更理解癫痫疾病的机制，进而开发更全面的治疗药物与手法，使更多癫痫病友免于发作之苦，成为临床医师和神经科学家努力的焦点。

      神经胶细胞(glial cells)是脑中数量繁多的一种辅助细胞。以往生物科普书籍中常写道胶细胞不参与神经活动，仅具有结构性支持作用。实际上，我们脑中的神经胶细胞分类细而功能广泛，远不同于传统的想像。举例而言，星状胶细胞(astrocytes)作为神经胶细胞的其中一种分支，能维持代谢平衡、释放神经传导物质、构成血脑屏障系统、调节讯息传递速率、协助神经生长、修补神经损伤处。因此，此点打破过往对神经胶细胞多而无用的错误观念，使胶细胞研究成为当代神经科学的重要一环。其中在临床转译医学研究，星状胶细胞与抗药性癫痫间的关联探讨是为当红炸子鸡。

      实务上，科学家对于癫痫的研究方法可大略分为「模式生物实验」和「人体临床检验」，两种路线各有优势特色和缺点限制，体现科学思维的丰富性，也考验着研究设计者的创意与能力：

      若使用小鼠、黑腹果蝇等模式生物，可以精确掌握变因，针对不同题目方向有效率设计实验，而有诸多已被建立好的基础研究工具供科学家使用，像是基因编辑、品系筛选等，动物又相对人体实验享有更充裕伦理空间，因此颇受推崇，往往在各领域研究进展快速，癫痫也不例外。举例而言，单就小鼠的癫痫模型，就可细分为红藻酸激发型(Kainic acid induced)与戊烯四唑激发型(Pentylenetetrazol induced)两种，分别细致地模拟持续性癫痫和间歇性癫痫的发作模式。就人体临床检验而言，若病患确诊严重的抗药性癫痫，经过各式检查确认病灶位置，且神经科医师完整的术前评估，可能会进行神经外科手术，开刀移除神经异常放电的发源脑区，或者阻断异常电流扩散蔓延的关键路径，使患者发作频率与严重程度降低，达到病情的相对控制，生活机能也能有所提升。

     若将癫痫发作比拟为水管漏水，透过从一开始便把水龙头关掉，或者在水管大漏水处及时止损，都能避免严重透水的状况发生。而手术切除下的组织经过伦理委员会审查和受试者知情同意后，可以透过免疫染色搭配显萤光微镜观察，探索组织特性。对于诸如蛋白质、离子通道、神经突触的脑内关键小分子物质，都有公认的染色流程与判读法可参考，增进我们对癫痫组织病理特征的理解。

      然而，前面提及的两种模式除了各自优势之外，同时亦具有各自缺点：首先，基于动物与人体的本质差异，动物实验终究无法完美模拟人体，取得的知识成果要落实运用在病患治疗上，仍需要中介研究开发的进一步衔接；其次，人体临床检体研究因为病人生活环境、基因组成个体多样性等，表观遗传机制发挥下，常造成每个人的体质差异，是故实验误差无可避免地存在；再者，遵循严格的人体研究伦理下，因唯有外科手术切除下的罹病组织，可作为人体临床研究的检体来源，功能正常的活体脑部组织不可能单为研究目的被切除。因此人体组织的研究对照组设计相对不易；最后，针对病灶检体做的分子层次或组织层次的观察，直接延伸到个体层次的整体机制做讨论，得到的结论是否全然合理，目前仍被科学家们热切地讨论中。综上所述，若将科学界现有的癫痫研究模型与方法比拟作兵器，可谓五花八门令人目不暇给，而彼此各有优劣。端看科学家所决定的研究方向为何，挑选出一把最趁手的武器，用最适合的实验设计，逐步揭开未解知识的神秘面纱。

      此外，在探讨神经胶细胞与癫痫的关系研究上，近几年持续取得长足进展。例如Binder教授在2021发表的文章，便阐明神经胶细胞的离子通道、运输蛋白、废物代谢功能等与癫痫高度相关。在包含结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex)、脑部肿瘤、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)等各式不同致病因的癫痫个案中，皆可观察到脑组织钾离子、麸胺酸、腺苷与水的浓度平衡异常，而调节上述物质代谢的主要角色即是星状胶细胞，故可以推论得知星状胶细胞在癫痫致病机转中的关键性。近年来Purnell教授于2023年出刊在疾病神经生物学(Neurobiology of Disease)最新的回顾性报告中，则奠基于星状胶细胞和癫痫具关连性的基础，再进一步解释星状胶细胞对癫痫病症影响的回路概况，解释脑中物质如何此消彼涨地互动。这些神经回路彼此关系牵一发动全身，作用紧密而环环相扣。

      人体科学研究的主题设计方向，可大致分为基础研究与转译研究两种不同导向：前者追求对于自然界大化运行的大哉问，着眼于扩大对人体运作的理解，此类科学家往往是走在人类知识的尖端的拓荒者，讨论主题分割精细，而在分子、物质、细胞的微观层次专一深入，为后续应用开发奠定基础。后者则致力于将基础研究的结果转化为临床应用，把知识化为医疗执业人员的工具，在医疗院所帮助改善病患的照护水准和生活品质。此种研究型态往往是整合讨论、交流互助的动态过程，讲求不同跨领域学科团队的合作。

      若以癫痫研究为例，神经组织与病理分析的基础研究，如上述Binder、Purnell等团队的成果，其实已经取得了不少进展。然而，在临床治疗诊断上，这些新颖先进的知识如何落地应用在病患身上，成为给医师的公定治疗守则，是目前相对匮乏与尚待努力之处。因此，结合疾病治疗与生医知识的转译研究，填补起基础研究和临床治疗间的隔阂，是现在癫痫研究的主要进行方向之一。

      举例而言，脑电图(Electroencephalography, EEG)是一种电生理图像化手法，整合脑细胞放电趋势的总和，因此在癫痫这种脑部异常放电的大脑疾病临床诊断上，佔有非常重要的地位。目前科学家们可以根据临床的经验，借由脑电图的波型确认癫痫类型、病变位置，进而安排对应治疗计画。然而，对于癫痫脑波的型态差异的背后成因，目前学界尚无定论，仍有待科学家进行相关探究。此外，借由果蝇为模式生物的基因研究相当成熟，故以此增进当前对癫痫致病基因层次理解，以及表观遗传和环境因子影响，同样亦具有未来发展潜力。再者，目前已知的癫痫流行病学研究大多仅限于西方各国与全球整体讨论，台湾本土的流行病资料相对匮乏，若能在流行病领域跟进世界脚步，将能增进社会对于癫痫的理解与正视，同时也能协助制定更好的公共卫生治疗政策。

      最后，就临床治疗药物应用面的未来研究展望论之：对于现有抗癫痫药物，临床医师大多根据实证医学原则，常规性地应用在抑制发作。但对于药理背后的作用机转，仍有不完全理解之处。例如：抗药性癫痫为何会有药物过敏，以及药物无效的情况发生，便是有待继续探索的机制；而对于创新治疗手段的开发，目前抗癫痫药物成分大多为神经放电抑制剂，主要针对神经元作用。然而，基于我们已知星状胶细胞与癫痫的高度关联性，以及基因对癫痫应有显着影响等基础研究新知，或许未来在癫痫的诊疗发展上，能开发针对星状胶细胞的新药物，甚至是个人化的精准疗法。由此一来，便有望降低抗药性癫痫的比率，让更多患者能接受副作低且成效良好的治疗，享受发作频率减缓，甚至完全康复的生活。

       科学家做研究的目的，不外乎为了满足好奇心，为了得到知性的美感充实心灵，或为了扩展人类知识的边界，站在巨人的肩膀上，持续眺望更远方的柳暗花明又一村。进行转译医学研究，除此之外更多了一份踏实回馈感，研究过程中的每个发现，所体会到每个Eureka moment(恍然大悟的时刻)，不仅点亮了黯然未明知识的崭新一里路，更点燃了世界上某些病患的希望。爱因斯坦曾说：「一个人的价值，在于他贡献了什么」，转译医学的研究导向和精髓，可谓是科学泰斗名言的最佳例证。

      苏珊．桑塔格(Susan Sontag)在疾病的隐喻一书中曾写道：「任何病症只要起因不明、治疗法无效，就容易被意义所复盖。」在癫痫患者身上，此番论点形容的再贴切不过。由于临床上对人类癫痫的致病机转尚未完全明了，抗药性癫痫的发生常令人闻之色变。这时癫痫在社会中代表的，不再仅仅是病症的存在，更遭受社会中潜藏的恐惧、污名、标籤化，及其所衍伸赋予的歧视内涵。这对癫痫患者而言是不合理的差别待遇，导致在面对病症固有的症状外，更要承受相关的社会压力负担。

        然而，上述的问题并非没有解方：若我们能透过社会大众力量，齐心协力去除标籤化而终结歧视，同时全力支持癫痫相关科学研究的进行。就像在新冠疫情期间的模式，以温暖的心互相扶持，不分社会中的每个你我，并相信科学的力量。合作扬起"全面理解，终能治癒"的船帆，共同迈向战胜疾病的伟大航道。或许在不久的将来，我们将能彻底揭开癫痫背后的致病机制，研发出完善的治疗手段，带给病患更优质的治病经验，开创更理想的生活品质。

参考资料

• 吴进安 (2004)。基础神经学(第二版)。国立编译馆/合记。
• Binder, D. K., & Steinhäuser, C. (2021). Astrocytes and epilepsy. Neurochemical Research, 46(10), 2687–2695.

https://doi.org/10.1007/s11064-021-03236-x

• Boluda, S., Seilhean, D., & Bielle, F. (2022). Neuropathology of the Temporal Lobe. Handbook of Clinical Neurology, 407–427.

https://doi.org/10.1016/b978-0-12-823493-8.00027-4

• Dhir, A. (2012). Pentylenetetrazol (ptz) kindling model of epilepsy. Current Protocols in Neuroscience, 58(1).

https://doi.org/10.1002/0471142301.ns0937s58

• Fischer, F. P., Karge, R. A., Weber, Y. G., Koch, H., Wolking, S., & Voigt, A. (2023). Drosophila melanogaster as a versatile model organism to study genetic epilepsies: An overview. Frontiers in Molecular Neuroscience, 16. https://doi.org/10.3389/fnmol.2023.1116000
• Greenberg, M. S. (2020). Handbook of Neurosurgery. Thieme.
• Kalilani, L., Sun, X., Pelgrims, B., Noack‐Rink, M., & Villanueva, V. (2018). The epidemiology of drug‐resistant epilepsy: A systematic review and meta‐analysis. Epilepsia, 59(12), 2179–2193.

https://doi.org/10.1111/epi.14596

• Lévesque, M., & Avoli, M. (2013). The kainic acid model of Temporal Lobe epilepsy. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 37(10), 2887–2899. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2013.10.011
• Purnell, B. S., Alves, M., & Boison, D. (2023). Astrocyte-neuron circuits in epilepsy. Neurobiology of Disease, 179, 106058.

https://doi.org/10.1016/j.nbd.2023.106058

• Twible, C., Abdo, R., & Zhang, Q. (2021). Astrocyte role in temporal lobe epilepsy and development of mossy fiber sprouting. Frontiers in Cellular Neuroscience, 15. https://doi.org/10.3389/fncel.2021.725693
• Sontag, S. (1990). Illness as metaphor. Picador.